Menopauza kiedy przyjdzie? Co naprawdę mówią geny
Odliczanie do menopauzy zaczyna się, zanim się urodzisz. Czy da się przewidzieć, kiedy się skończy? Największe badania genetyczne ostatnich lat dają odpowiedź mniej oczywistą, niż można się spodziewać.
Zegar biologiczny, który tyka od życia płodowego
Zapas komórek jajowych powstaje przed narodzinami
Wszystkie komórki jajowe, jakie kiedykolwiek będziesz mieć, powstają w Twoich jajnikach, zanim przyjdziesz na świat. W życiu płodowym jest ich około 7 milionów, przy narodzinach około miliona, a w okresie dojrzewania około 400 tysięcy [1]. Nowe nie powstają.
Każdego miesiąca część komórek zostaje „uruchomiona” i rośnie, ale zwykle tylko jedna dojrzewa do owulacji, a pozostałe obumierają. Tę pulę nazywamy rezerwą jajnikową. Menopauza to moment, w którym rezerwa się wyczerpuje.
Wiek menopauzy jest więc wynikiem dwóch rzeczy: tego, ile komórek jajowych powstało na starcie, i tego, jak szybko je tracisz.
Żyjemy dłużej, a menopauza stoi w miejscu
W ciągu ostatnich 150 lat oczekiwana długość życia wzrosła z około 45 do 85 lat. Wiek naturalnej menopauzy w tym czasie prawie się nie zmienił i wynosi średnio 50–52 lata [1]. Medycyna wydłużyła życie, ale nie wydłużyła życia jajników.
Menopauzę rozpoznaje się wstecz: to ostatnia miesiączka, po której przez 12 kolejnych miesięcy nie pojawia się krwawienie [1].
Ważniejsza data: koniec płodności
Z praktycznego punktu widzenia wiek menopauzy nie jest najważniejszy. Naturalna płodność kończy się średnio około 10 lat wcześniej [1].
Powód tkwi w jakości komórek jajowych, a nie tylko w ich liczbie. Badanie opublikowane w Science w 2019 roku śledziło podział chromosomów w komórkach jajowych dziewcząt i kobiet w wieku od 9 do 43 lat [2]. Odsetek komórek z nieprawidłową liczbą chromosomów układał się w kształt litery U: był wyższy u bardzo młodych dziewcząt i rósł ponownie z wiekiem.
Autorzy wnioskują, że to właśnie błędy chromosomowe w komórkach jajowych wyznaczają krzywą naturalnej płodności u ludzi. Zapas komórek może więc jeszcze trwać, ale coraz trudniej o komórkę „bez usterki”.
Czego nauczyło nas badanie DNA 200 tysięcy kobiet
290 miejsc w genomie
W 2021 roku w Nature ukazało się największe dotąd badanie genetyczne wieku menopauzy [1]. Naukowcy przeanalizowali DNA około 200 tysięcy kobiet pochodzenia europejskiego, a wyniki potwierdzili u prawie 300 tysięcy kolejnych. Znaleźli 290 miejsc w genomie, które wpływają na wiek menopauzy. Wcześniej znano ich 56.
Wiek menopauzy jest w dużej mierze dziedziczny: około 1/3 różnic między kobietami można przypisać częstym wariantom genetycznym [1].
Dlaczego test DNA nie poda Ci daty
Mimo to wszystkie 290 wariantów razem tłumaczą zaledwie 10–12% różnic w wieku menopauzy między kobietami [1]. Każdy z nich przesuwa menopauzę o kilka tygodni, czasem o więcej, a ich efekty się sumują i znoszą.
Autorzy sprawdzili też, czy na tej podstawie da się przewidzieć wczesną menopauzę (przed 45. rokiem życia) albo przedwczesną niewydolność jajników (przed 40.). Sami określili swój wynik genetyczny jako słaby predyktor [1].
Innymi słowy: test genetyczny nie powie Ci, w którym roku wejdziesz w menopauzę. Jeśli ktoś oferuje „test na menopauzę z DNA”, obiecuje więcej, niż potrafi dzisiejsza nauka.
Co robią te geny? Kontrolę jakości
Większość z nich należy do systemu odpowiedzi na uszkodzenia DNA [1]. Ten system naprawia uszkodzenia materiału genetycznego i decyduje, która komórka jest zbyt uszkodzona, żeby przetrwać. Działa przez całe życie: od powstawania zapasu komórek jajowych w życiu płodowym aż po jego wyczerpanie.
Można to porównać do kontroli jakości. Surowa kontrola daje zdrowsze komórki, ale zapas kurczy się szybciej.
Co pokazały badania na myszach
Badacze wyłączyli u myszy gen Chek2, który eliminuje uszkodzone komórki jajowe, albo dodali dodatkową kopię genu Chek1, wspierającego naprawę DNA [1]. W obu przypadkach myszy dłużej zachowywały komórki jajowe, a ich potomstwo rodziło się zdrowe i płodne.
To wynik wyłącznie na zwierzętach. U ludzi nie ma leku, który w ten sposób wydłużałby życie jajników.
Kiedy pojedynczy gen działa mocniej
Częste warianty mają małe efekty, ale niektóre rzadkie mutacje przesuwają menopauzę wyraźnie.
Mutacje BRCA1 i BRCA2
Kobiety z mutacją wyłączającą gen BRCA1 przechodziły menopauzę średnio o około 2,6 roku wcześniej, a z mutacją w BRCA2 o około 1,5 roku wcześniej [1].
Rzadkie warianty o silnym efekcie
Badanie z 2024 roku, obejmujące prawie 107 tysięcy kobiet, znalazło geny o efektach około pięć razy silniejszych niż warianty częste [3]. Na przykład mutacje w genie ZNF518A wiązały się z menopauzą średnio o 5,6 roku wcześniej.
Wysokie łączne obciążenie genetyczne
U 1% kobiet z najwyższym łącznym obciążeniem genetycznym ryzyko przedwczesnej niewydolności jajników było około 4,7 razy wyższe niż u kobiet ze środka rozkładu [1]. To ryzyko podobne jak u nosicielek premutacji FMR1, najlepiej znanej jednogenowej przyczyny tego zaburzenia.
Przedwczesna niewydolność jajników i pułapka paneli genetycznych
Przedwczesna niewydolność jajników (POI), czyli wygaszenie ich czynności przed 40. rokiem życia, dotyczy około 1 na 100 kobiet [4]. Długo uważano ją za chorobę jednogenową. Dwa badania z 2023 roku pokazują, że obraz jest bardziej złożony.
Co znaleziono u pacjentek z POI
W pierwszym badaniu przeanalizowano DNA ponad tysiąca pacjentek z POI [5]. U około 19% z nich znaleziono zmianę w jednym ze znanych genów, która mogła tłumaczyć chorobę. Łączny udział czynników genetycznych oszacowano na około 23,5%.
Co pokazała populacja ogólna
Drugie badanie odwróciło pytanie [4]. Autorzy sprawdzili te same geny u ponad 100 tysięcy kobiet z populacji ogólnej. Okazało się, że 99,9% mutacji uznawanych za „wyłączające” te geny występowało u kobiet, które przeszły menopauzę w normalnym wieku.
Wniosek autorów: u większości kobiet POI nie jest spowodowana pojedynczą mutacją w genach obecnych w panelach diagnostycznych, lecz raczej sumą wielu czynników.
Co to oznacza dla pacjentki
Wynik panelu genetycznego to nie jest gotowa diagnoza. Wymaga interpretacji przez genetyka klinicznego.
Późniejsza menopauza: wygrana czy nie?
Metodą, która pozwala wnioskować o przyczynowości na podstawie genów (tzw. randomizacja mendlowska), badacze sprawdzili, co zmienia późniejsza menopauza [1].
Plusy
- korzystniejsza gęstość kości i mniejsze ryzyko złamań
- niższe ryzyko cukrzycy typu 2
Minusy
Każdy rok później to nawet o 5% wyższe względne ryzyko nowotworów zależnych od hormonów [1].
Podobny kompromis pokazało badanie z 2024 roku. Uszkodzenia genu SAMHD1 wiązały się zarówno z dłuższym życiem reprodukcyjnym, jak i z wyższym ryzykiem nowotworów ogółem [3].
Czego nie potwierdzono
Nie znaleziono dowodów na wpływ wieku menopauzy na choroby serca, poziom lipidów, chorobę Alzheimera ani długość życia [1].
Na co masz wpływ
Genów nie zmienisz, ale badanie z Nature wskazało dwa czynniki, które przyczynowo przyspieszają menopauzę [1].
Palenie
Każdy papieros wypalany dziennie przyspiesza menopauzę o około 2,5 tygodnia.
Alkohol
Kobiety pijące na poziomie górnej granicy zaleceń przechodziły menopauzę około rok wcześniej niż kobiety pijące niewiele. W badaniu tę granicę wyznaczało 7 drinków tygodniowo, a jeden drink to 14 g czystego alkoholu, czyli mniej więcej małe piwo lub lampka wina.
Wiek pierwszej miesiączki
Każdy rok wcześniejszej pierwszej miesiączki oznacza menopauzę około 8 tygodni wcześniej [1]. Na to nie masz wpływu, ale to dobra informacja o sobie.
Kiedy nie czekać
Zgłoś się do lekarza, jeśli przed 40. rokiem życia nie masz miesiączki przez 4 miesiące lub dłużej. To jedno z kryteriów rozpoznania przedwczesnej niewydolności jajników [5].
Porozmawiaj z lekarzem także wtedy, gdy w Twojej rodzinie menopauza przychodziła wcześnie albo gdy jesteś nosicielką mutacji BRCA1 lub BRCA2, a planujesz ciążę.
Ograniczenia, o których warto wiedzieć
Badanie z Nature objęło głównie kobiety pochodzenia europejskiego. U kobiet z Azji Wschodniej wyniki się potwierdziły, ale siła efektów poszczególnych wariantów bywała różna [1]. Wiek menopauzy był zgłaszany przez same uczestniczki. Wyniki dotyczące wydłużania życia jajników pochodzą wyłącznie z badań na myszach.
Podsumowanie
Nie da się dziś przewidzieć daty menopauzy na podstawie DNA. Wiemy za to, że zegar tyka od życia płodowego, że płodność kończy się około dekadę przed menopauzą i że część czynników, jak palenie czy alkohol, masz we własnych rękach.
Zamiast pytać geny o datę, lepiej zapytać siebie o plan.
Więcej informacji znajdziesz w naszym newsletterze
Źródła
- Ruth KS i wsp. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature 2021;596:393–397. DOI: 10.1038/s41586-021-03779-7
- Gruhn JR i wsp. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science 2019;365:1466–1469. DOI: 10.1126/science.aav7321
- Stankovic S i wsp. Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates. Nature 2024;633:608–614. DOI: 10.1038/s41586-024-07931-x
- Shekari S i wsp. Penetrance of pathogenic genetic variants associated with premature ovarian insufficiency. Nat Med 2023;29:1692–1699. DOI: 10.1038/s41591-023-02405-5
- Ke H i wsp. Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency. Nat Med 2023;29:483–492. DOI: 10.1038/s41591-022-02194-3
